- 在一项饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型的头对头研究中，ASC47低剂量联合用药 1（ASC47，3 mg/kg，皮下注射，每四周一次，联合司美格鲁肽，30 nmol/kg, 皮下注射, 每日一次）显示出优于司美格鲁肽单药（30 nmol/kg, 皮下注射, 每日一次）的减重效果，联合用药使体重下降36.2%，司美格鲁肽单药使体重下降23.1%，联合用药比单药多减重56.7%。
- 根据体表面积换算，小鼠体内 ASC47 低剂量 1（ASC47，3 mg/kg，皮下注射，每四周一次）的人体等效剂量预计大约为 20 mg。在澳大利亚进行的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）偏高受试者 I 期单剂量递增（SAD）研究当前递增至90 mg，期中数据显示，ASC47 皮下注射具有良好的耐受性。更高剂量的研究仍在进行中。
- 低剂量ASC47与司美格鲁肽联用将肥胖小鼠的身体成分恢复至健康非肥胖小鼠的水平。治疗结束时，接受低剂量ASC47联合司美格鲁肽治疗的肥胖小鼠的肌肉总量占总体重比例（68.8%）与健康非肥胖小鼠（66.0%）相似，意味着实现了健康减重。司美格鲁肽单药治疗无法恢复肥胖小鼠的身体成分至健康水平。
- 低剂量ASC47联合司美格鲁肽疗法在肥胖小鼠中耐受性良好，与肥胖小鼠安慰剂组相比，丙氨酸氨基转移酶（ALT）等肝酶水平呈现统计学显著性降低。
香港2024年12月18日 /美通社/ -- 歌礼制药有限公司（香港联交所代码：1672，"歌礼"）宣布，同类首创治疗肥胖症的减重不减肌候选药物ASC47与司美格鲁肽联合用药在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型研究中显示出令人鼓舞的疗效。
ASC47是歌礼自主研发的脂肪靶向、每月一次皮下注射的甲状腺激素受体β（THRβ）选择性小分子激动剂。ASC47具有独特的差异化特性，能够靶向脂肪，从而在脂肪组织中产生剂量依赖性的高药物浓度。
在澳大利亚进行的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）偏高受试者I期单剂量递增（SAD）研究（NCT06427590）的期中数据显示，皮下注射ASC47的半衰期为21天。此外，ASC47显示出了良好的耐受性，当前剂量已递增至90 mg，无严重不良事件（SAE）发生，也未发生因不良事件（AE）而导致的停药。大多数AE为轻度（1级）。没有报告胃肠道和心脏AE，没有报告肝酶异常（链接）。更高剂量的研究仍在进行中。
在此前的临床前研究中，常规剂量ASC47（45 mg/kg, 皮下注射，每两周一次）单药显示出总体重下降24.6%的疗效，与司美格鲁肽单药（下降23.1%，30 nmol/kg，皮下注射，每日一次）疗效相似。常规剂量ASC47使肌肉总量增加5.8%，而司美格鲁肽使肌肉总量减少9.3%（链接）。
低剂量ASC47联合疗法的详细临床前数据
低剂量ASC47联合司美格鲁肽在DIO小鼠中的头对头研究旨在将低频注射（皮下注射，每四周一次）低剂量ASC47（3 mg/kg或9 mg/kg）联合司美格鲁肽（30 nmol/kg，皮下注射，每日一次）疗法与司美格鲁肽单药疗法（30 nmol/kg，皮下注射，每日一次）进行对比。低剂量ASC47 联合用药 1（ASC47，3 mg/kg，皮下注射，每四周一次，联合司美格鲁肽，30 nmol/kg, 皮下注射, 每日一次）优于司美格鲁肽单药疗法，联合用药使体重下降36.2%，司美格鲁肽单药使体重下降23.1%，联合用药比单药多减重56.7%（表 1）。
表1. 低剂量ASC47联合疗法显示优于司美格鲁肽单药疗法的减重效果
|
组别 |
给药 |
总体重相对基线的变化 |
肌肉总量/总体重 |
累计热量摄入量（kCal） |
|
健康非肥胖小鼠 |
安慰剂 |
+8.53 % |
66.0 % |
308 |
|
肥胖小鼠 |
安慰剂 |
+8.53 % |
46.6 % |
378 |
|
ASC47低剂量 1 治疗的肥胖小鼠 |
ASC47, 3 mg/kg, SQ, Q4W |
+5.54 % |
48.6 % |
388 |
|
ASC47低剂量 2 治疗的肥胖小鼠 |
ASC47, 9 mg/kg, SQ, Q4W |
-1.55 % |
52.1 % |
348 |
|
司美格鲁肽 治疗的肥胖小鼠 |
司美格鲁肽 30 nmol/kg SQ, QD |
-23.1 % |
57.2 % |
211 |
|
低剂量ASC47 |
ASC47, 3 mg/kg, SQ, Q4W +司美格鲁肽 30 nmol/kg, SQ, QD |
-36.2% (对比司美格鲁肽 |
68.8% (对比司美格鲁肽 |
251 |
|
低剂量ASC47 |
ASC47, 9 mg/kg, SQ, Q4W +司美格鲁肽 30 nmol/kg, SQ, QD |
-35.9% (对比司美格鲁肽 |
68.8% (对比司美格鲁肽 |
267 (对比司美格鲁肽 |
注：治疗周期：28天；肥胖小鼠：饮食诱导肥胖的小鼠；SQ：皮下注射；QD：每日一次；Q4W：每四周一次
根据体表面积换算，小鼠体内 ASC47 低剂量 1（ASC47，3 mg/kg，皮下注射，每四周一次）的人体等效剂量预计大约为 20 mg。在澳大利亚进行的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）偏高受试者 I 期单剂量递增（SAD）研究当前递增至90 mg，期中数据显示，ASC47 皮下注射具有良好的耐受性。更高剂量的研究仍在进行中。
低剂量ASC47与司美格鲁肽联用将肥胖小鼠的身体成分恢复至健康非肥胖小鼠的水平。治疗结束时，接受低剂量ASC47联合司美格鲁肽治疗的肥胖小鼠的肌肉总量占总体重比例（68.8%）与健康非肥胖小鼠（66.0%）相似，意味着实现了健康减重。司美格鲁肽单药治疗无法恢复肥胖小鼠的身体成分至健康水平（表1）。
治疗结束时， 低剂量ASC47联合疗法组肥胖小鼠的累计热量摄入量显著高于司美格鲁肽单药疗法组肥胖小鼠（表 1），说明ASC47的作用机制有别于胰高血糖素类药物。
低剂量ASC47联合司美格鲁肽疗法在肥胖小鼠中耐受性良好，与肥胖小鼠安慰剂组相比，丙氨酸氨基转移酶（ALT）等肝酶水平呈现统计学显著性降低（表2）。
表2. 低剂量ASC47联合疗法组对比肥胖小鼠安慰剂治疗组ALT统计学显著性降低
|
组别 |
给药 |
ALT (U/L) |
|
健康非肥胖小鼠 |
安慰剂 |
31.5 |
|
肥胖小鼠 |
安慰剂 |
234 |
|
ASC47低剂量 1 治疗的肥胖小鼠 |
ASC47, 3 mg/kg, SQ, Q4W |
182 |
|
ASC47低剂量 2 治疗的肥胖小鼠 |
ASC47, 9 mg/kg, SQ, Q4W |
159 |
|
司美格鲁肽 治疗的肥胖小鼠 |
司美格鲁肽 30 nmol/kg, SQ, QD |
32.9 （对比安慰剂治疗的肥胖小鼠，p<0.0001；对比健康 |
|
低剂量ASC47联合用 |
ASC47, 3 mg/kg, SQ, Q4W +司美格鲁肽 30 nmol/kg, SQ, QD |
54.1 (对比安慰剂治疗的肥胖小鼠，p<0.0001； 对比健康 |
|
低剂量ASC47联合用 |
ASC47, 9 mg/kg, SQ, Q4W +司美格鲁肽 30 nmol/kg, SQ, QD |
70.0 ( 对比安慰剂治疗的肥胖小鼠，p<0.0001；对比健康 |
注：治疗周期：28天；肥胖小鼠：饮食诱导肥胖的小鼠；SQ：皮下注射；QD：每日一次；Q4W：每四周一次
与安慰剂治疗的肥胖小鼠相比，两种低剂量ASC47均使空腹血糖、胆固醇和LDL-C统计学显著性降低（表3）。
表3. 低剂量ASC47联合疗法组对比安慰剂组空腹血糖、胆固醇和LDL-C统计学显著性降低
|
组别 |
给药 |
空腹血糖 (mmoL/L) |
胆固醇 (mmoL/L) |
LDL-C (mmoL/L) |
|
健康非肥胖小鼠 |
安慰剂 |
7.5 |
3.53 |
0.50 |
|
肥胖小鼠 |
安慰剂 |
9.2 |
6.98 |
1.41 |
|
ASC47低剂量 1 治疗的肥胖小鼠 |
ASC47, 3 mg/kg, SQ, Q4W |
6.9
(对比安慰剂治疗的 |
4.08
(对比安慰剂治疗的 肥胖小鼠， p<0.0001; 对比司美格鲁肽单 药治疗的肥胖小 鼠，无显著变化) |
0.58
(对比安慰剂治疗的 对比司美格鲁肽单药 |
|
ASC47低剂量 2 治疗的肥胖小鼠 |
ASC47, 9 mg/kg, SQ, Q4W |
5.7
(对比安慰剂治疗的 对比司美格鲁肽单 |
3.32
(对比安慰剂治疗的 对比司美格鲁肽单 |
0.44
(对比安慰剂治疗的 对比司美格鲁肽单 |
|
司美格鲁肽 治疗的肥胖小鼠 |
司美格鲁肽 30 nmol/kg SQ, QD |
6.4
(对比安慰剂治疗的 |
3.90
(对比安慰剂治疗的 |
0.61
(对比安慰剂治疗的 |
注：治疗周期：28天；肥胖小鼠：饮食诱导肥胖的小鼠；SQ：皮下注射；QD：每日一次；Q4W：每四周一次
接受两种低剂量ASC47联合疗法的肥胖小鼠的空腹血糖、胆固醇和LDL-C均比接受司美格鲁肽单药治疗的肥胖小鼠有统计学显著性更多的下降（表4）。
表 4. 低剂量ASC47联合疗法对比司美格鲁肽单药显示出更优的降空腹血糖、胆固醇和LDL-C效果
|
组别 |
给药 |
空腹血糖 (mmoL/L) |
胆固醇 (mmoL/L) |
LDL-C (mmoL/L) |
|
低剂量ASC47联合 |
ASC47, 3 mg/kg, SQ, Q4W +司美格鲁肽 30 nmol/kg, SQ, QD |
5.3
(对比司美格鲁肽 |
2.65
(对比司美格鲁肽 |
0.35
(对比司美格鲁肽 |
|
低剂量ASC47联合 |
ASC47, 9 mg/kg, SQ, Q4W +司美格鲁肽 30 nmol/kg, SQ, QD |
4.7
(对比司美格鲁肽 |
2.57
(对比司美格鲁肽 |
0.36
(对比司美格鲁肽 |
|
司美格鲁肽 治疗的肥胖小鼠 |
司美格鲁肽 30 nmol/kg SQ, QD |
6.4 |
3.90 |
0.61 |
注：治疗周期：28天；肥胖小鼠：饮食诱导肥胖的小鼠；SQ：皮下注射；QD：每日一次；Q4W：每四周一次
“脂肪靶向的ASC47低剂量联合疗法比司美格鲁肽单药多减重56.7%，这些数据令人振奋。重要的是，在临床前研究中，脂肪靶向的ASC47低剂量联合疗法实现了健康减重，这增强了我们的信心，ASC47联合疗法与单用肠促胰素类药物（incretin-based drugs）相比，可能会在临床上有更好的减重不减肌的效果。”歌礼创始人、董事长兼首席执行官吴劲梓博士说，“与apelin受体（APJ）激动剂引起肝酶升高不同，低剂量ASC47与肠促胰素类药物联用后，肝酶有统计学显著性降低。我们正在同时推进ASC47常规剂量单药疗法和低剂量联合疗法的研发，用于治疗肥胖症和其他代谢性疾病。”
歌礼肥胖症管线
ASC47是一款脂肪靶向、每月一次皮下注射的甲状腺激素受体β（THRβ）选择性小分子激动剂。在澳大利亚进行的LDL-C偏高受试者I期单剂量递增（SAD）研究（NCT06427590）期中数据已公布。ASC47当前正在澳大利亚进行肥胖症患者临床试验，IIa期研究顶线数据预计将于2025年第二季度公布。除 ASC47 外，歌礼还在开发 ASC30，该药已进入治疗肥胖症的I期临床试验。 ASC30 是一种小分子 GLP-1R，可每日口服一次或每月皮下注射一次。ASC30每日一次口服片(NCT06680440) 和ASC30每月一次皮下注射剂 (NCT06679959)当前均在美国开展Ib期用于肥胖症治疗的临床试验。顶线数据预计将于2025年第一季度公布。
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